Die Reform der Zulassungsverfahren für Arzneimittel in der Europäischen Union

Das europäische Arzneimittelrecht steht vor einer grundlegenden Reform. Die geplanten Änderungen betreffen insbesondere die Erleichterung und zeitliche Verkürzung des Zulassungsverfahrens. Doch was ändert sich genau?

Das von der EU-Kommission am 26. April 2023 vorgelegte Pharma-Paket enthält weitreichende Änderungen der Regelungen des zeitlichen Prozesses der Zulassung von Arzneimitteln. Betreffende Regelungen finden über den Vorschlag der Neufassung der Richtlinie 2001/83/EG (im Folgenden: RL-E) und den Vorschlag einer neuen Verordnung zur Änderung der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 und der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 sowie zur Aufhebung der Verordnung (EG) Nr. 726/2004, der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 und der Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 (im Folgenden: VO-E) Eingang in die Reform.

Ziele der Reform

Ziel der Reform des Zulassungsverfahrens ist – wie sich aus dem Erwägungsgrund (42) RL-E und aus Erwägungsgrund (34) VO-E ergibt – die grundlegende Verkürzung der Gesamtdauer des Zulassungsverfahrens von 210 Tagen auf 180 Tage. Diese Verkürzung soll dabei ohne negativen Einfluss auf die Standards oder die Qualität der wissenschaftlichen Beurteilung von Arzneimitteln erfolgen, um die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit der Arzneimittel weiterhin zu gewährleisten. Der Zeitraum zwischen dem Gutachten des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) und der endgültigen Entscheidung der Kommission über nationale Zulassungen, insbesondere bei Verweisungen, soll grundsätzlich auf 46 Tage verkürzt werden (vgl. Erwägungsgrund (146) RL-E und Erwägungsgrund (49) VO-E).

Allgemeine Regelungen des Zulassungsverfahrens

Der RL-Z selbst regelt das Verfahren für die nationalen Zulassungsverfahren nur sehr rudimentär. Das nationale Zulassungsverfahren soll weiterhin in den Händen der Mitgliedsstaaten liegen. Art. 31 RL-E regelt die Möglichkeiten der nationalen Zulassungsverfahren bzw. die Möglichkeiten der Erweiterung nationaler Zulassungen auf den europäischen Raum und verweist auf folgende Regelungen:

• Art. 32 RL-E regelt sehr knapp das rein nationale Zulassungsverfahren;
• Art. 33, 34 RL-E greifen das dezentralisierte Zulassungsverfahren für nationale Zulassungen auf;
• Art. 35, 36 RL-E regeln das Verfahren der gegenseitigen Anerkennung für nationale Zulassungen.

Das zentralisierte Zulassungsverfahren wird hingegen wiederum durch den VO-E abschließend geregelt. Die einschlägigen Regelungen finden sich dabei in den Art. 10-13 VO-E.

Rein nationale Zulassungsverfahren nach Art. 32 RL-E

Die Regelung in Art. 32 Abs. 1 RL-E beschränkt sich lediglich darauf, dass der Antrag auf Erteilung der nationalen Zulassung bei der zuständigen Behörde des Mitgliedstaats zu stellen ist, in dem die Genehmigung für das Inverkehrbringen beantragt wird. Die zuständige Behörde des betreffenden Mitgliedstaats prüft dann den Antrag und erteilt eine Zulassung gemäß den Art. 43 bis 45 RL-E und den geltenden nationalen Bestimmungen.

Weder Art. 32 RL-E noch die referenzierten Vorschriften legen im Rahmen des rein nationalen Verfahrens jedoch Fristen fest, so dass die zeitliche Ausgestaltung des Zulassungsverfahrens weiterhin in der Hand des jeweiligen Mitgliedsstaates verbleibt. Welche Änderungen sich hier im Einzelnen ergeben, bleibt abzuwarten. Die Mitgliedstaaten sind jedenfalls über Art. 30 RL-E aufgefordert, alle Maßnahmen zu unternehmen, um eine Verfahrensdauer unter 180 Tagen zu garantieren.

Verfahren mit europäischer Beteiligung

Die Entwürfe ändern nichts an den derzeit bestehenden Verfahren auf der EU-Ebene: Dezentralisiertes Zulassungsverfahren, Verfahren der gegenseitigen Anerkennung, zentralisiertes Zulassungsverfahren.

Maßgeblich für die Verkürzung der Verfahrensdauer im Rahmen des dezentralisierten Verfahrens und des Verfahrens zur gegenseitigen Anerkennung ist indes die Verkürzung des Zeitraums, in dem die Mitgliedsstaaten mitwirken. Im Rahmen des zentralisierten Zulassungsverfahrens ergibt sich die Verkürzung der Gesamtdauer aus der Kumulation von mehreren kleinen Fristverkürzungen.

Dezentralisiertes Zulassungsverfahren Art. 33, 34 RL-E

Sowohl in dem bisherigen, als auch in dem der Reform zugrundeliegenden Verfahren übernimmt die zuständige Behörde des vom Pharmazeutischen Unternehmer gewählten Reference Member State (RMS) stellvertretend für die anderen beteiligten Mitgliedstaaten die wissenschaftliche Bewertung des Arzneimittels, koordiniert das Verfahren und erstellt den Bewertungsbericht (Assessment Report, AR).

Anders als nach der bisherigen Rechtslage, wonach das Verfahren auf europäischer Ebene gemäß Art. 17 der Richtlinie 2001/83/EG höchstens 210 Tage nach dem Zeitpunkt der gültigen Antragsstellung betragen soll, soll das Verfahren nach der angestrebten Reform gemäß Art. 30 RL-E aber nun höchstens 180 Tage nach Einreichung und Validierung des gültigen Antrags beanspruchen.

Gleich bleibt, dass innerhalb von 120 Tagen nach der Validierung des Antrags ein Beurteilungsbericht, eine Zusammenfassung der Produktmerkmale, die Etikettierung und die Packungsbeilage durch den RMS erstellt und an die betroffenen Mitgliedsstaaten und den Antragssteller übermittelt werden soll, Art. 28 Abs. 3 RL 2001/83/EG, Art. 34 Abs. 5 RL-E.

Neu ist indes, dass die zuständigen Behörden der Mitgliedsstaaten daraufhin im Rahmen der Koordinierungsgruppe (Coordination Group for Mutual Recognition Procedures and Decentralised Procedures (CMDh)) innerhalb von 60 Tagen nach Erhalt des Beurteilungsberichts diesen, die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels sowie die Etikettierung und die Packungsbeilage genehmigen können. Hierzu unterrichten sie dann die zuständige Behörde des RMS, Art. 34 Abs. 6 RL-E. Bisher haben die Mitgliedsstaaten für diesen Prozess 90 Tage Zeit, vgl. Art. 28 Abs. 4 RL 2001/83/EG. Bei dieser Kürzung handelt es sich um die wesentliche Maßnahme zur Reduzierung der Verfahrensdauer von 210 Tagen auf 180 Tage.

Nach Abschluss des Verfahrens auf europäischer Ebene müssen die Mitgliedsstaaten sowohl nach bisheriger Rechtslage als auch nach der angestrebten Reform innerhalb von 30 Tagen nach Bestätigung des Einvernehmens durch den RMS eine nationale Zulassung erteilen, Art. 28 Abs. 5 RL 2001/83/EG, Art. 34 Abs 7 RL-E. Der Richtlinienentwurf verweist dabei explizit auf die neuen Art. 43-45 RL-E, wonach eine Zulassung auch unter Bedingungen und im Hinblick auf außergewöhnliche Umstände erteilt werden kann.

Sind sich die Mitgliedsstaaten bezüglich der Zulassung des Arzneimittels uneinig, schließt sich wie bisher das Verfahren vor dem CHMP an, der innerhalb von 60 Tagen ein Gutachten erarbeitet, Art. 32 Abs. 1 RL 2001/83/EG, Art. 42 Abs. 1 RL-E. Neu ist jedoch, dass der Antragssteller nach Erhalt des Gutachtens anstelle von 15 Tagen nur innerhalb von 12 Tagen Widerspruch einlegen kann. Gleich bleibt wiederrum, dass der Antragssteller ab Erhalt des Gutachtens Zeit 60 Tage Zeit hat, diesen Widerspruch auch zu begründen. Das CHMP prüft die Begründung dann weiterhin innerhalb von 60 Tagen, vgl. Art. 41 Abs. 4 RL-E.

Das endgültige Gutachten des CHMP wird dann innerhalb von 12 Tagen an den zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten, der Kommission und dem Antragsteller übermittelt, Art. 41 Abs. 5 RL-E. Daraufhin hat die Kommission 12 Tage Zeit, einen Entwurf ihrer Entscheidung vorzubereiten. Eine weitere Neuerung bildet, dass den Mitgliedsstaaten nicht mehr der in Art. 34 Abs. 2 lit. b) RL 2001/83/EG aufgeführte Zeitraum von 22 Tagen zur Stellungnahme eingeräumt wird. Vielmehr ergibt sich aus dem Zusammenspiel von Art. 42 Abs. 1 UA 2 RL-E und dem Erwägungsgrund 150 VO-E, dass die Kommission in hinreichend begründeten Fällen, das Gutachten des CHMP an dieses zur erneuten Prüfung zurückleiten kann. Dieser Prüfungszeitraum soll 10 Tage aber nicht überschreiten. Im Anschluss daran bleiben der Kommission nach der geplanten Reform nicht mehr 15, sondern lediglich 12 Tage, um eine endgültige Entscheidung zu treffen, Art. 42 Abs. 2 RL-E. Daran schließt sich entsprechend der derzeitigen Rechtslage ein 30-tägiger Zeitraum zur nationalen Umsetzung an, Art. 42 Abs. 4 RL-E.

Verfahren der gegenseitigen Anerkennung nach Art. 35, 36 RL-E

Die Dauer des Verfahrens zur gegenseitigen Anerkennung beläuft sich derzeit auf 180 Tage. Der Mitgliedsstaat, in dem die nationale Zulassung vorliegt, fungiert automatisch als RMS und erstellt innerhalb von 90 Tagen den Beurteilungsbericht auf Basis der erteilten Zulassung, Art. 28 Abs. 4 RL 2001/83/EG.

Der neue Richtlinienentwurf regelt das Verfahren der gegenseitigen Anerkennung und das dezentralisierte Zulassungsverfahren nun in zwei getrennten Normen: Art. 34 RL-E für das dezentralisierte Zulassungsverfahren und Art. 36 RL-E für das Anerkennungsverfahren.

Art. 35 RL-E setzt zur Anwendung des Verfahrens zur gegenseitigen Anerkennung eine nationalen Zulassung voraus, die gemäß den Art. 43 bis 45 RL-E und in Übereinstimmung mit Art. 32 RL-E erteilt wurde. Der RMS muss den Beurteilungsbericht nur dann aktualisieren, wenn dies von dem Antragssteller gewünscht wird. Hierzu hat der RMS 90 Tage Zeit, vgl. Art. 36 Abs. 5 RL-E. Wünschen die Mitgliedsstaaten keine Aktualisierung, legt der RMS den Bericht innerhalb von 30 Tagen vor. Dies führt zu einer wesentlichen Verkürzung des Verfahrens.

Im Anschluss haben die Mitgliedsstaaten nach derzeitiger Rechtslage 90 Tage Zeit, auf der Grundlage dieses Bewertungsberichtes sowie des Dossiers die Zulassung anzunehmen, es sei denn, ein Mitgliedsstaat stellt eine „ernsthafte Gefahr für die öffentliche Gesundheit“ (serious risk to public health) für das Präparat fest, Art. 28 Abs. 4 RL 2001/83/EG. Die Reform sieht für diesen Prozess 60 Tage nach Erhalt des Beurteilungsberichts vor, Artikel 36 Abs. 6 RL-E. Die Norm sieht zudem keine explizite Ausnahme für eine ernsthafte Gefahr für die öffentliche Gesundheit mehr vor.

Allerdings greift Art. 38 Abs. 1, 3 RL-E den Fall auf, dass im Rahmen dieser Frist Uneinigkeit unter den Mitgliedsstaaten besteht. Danach bemühen sich alle betroffenen Mitgliedstaaten, die nicht einer Meinung sind, nach besten Kräften um eine Einigung über die zu treffenden Maßnahmen. Sie geben dem Antragsteller die Möglichkeit, seinen Standpunkt mündlich oder schriftlich darzulegen. Erzielen die Mitgliedstaaten innerhalb von 60 Tagen nach Mitteilung der strittigen Punkte eine einvernehmliche Einigung, so stellt der Referenzmitgliedstaat die Einigung fest, schließt das Verfahren ab und unterrichtet den Antragsteller entsprechend. Dies erweitert die Ausnahme zur ernsthaften Gefahr für die öffentliche Gesundheit auf generelle Uneinigkeiten. Die Frist von 60 Tagen zur Klärung durch die Koordinierungsgruppe entspricht dem Fall des Art. 29 Abs. 3, 4 RL 2001/83/EG, wonach im Falle des Einwands einer ernsthaften Gefahr für die öffentliche Gesundheit eine Klärung durch die Koordinierungsgruppe vorgenommen wird, die innerhalb von 60 Tagen eine Entscheidung herbeiführen soll. Gelingt es der CMDh nach derzeitiger Rechtslage nicht, einvernehmlich der Zulassung zuzustimmen, führt der Vorgang zu einem Schiedsverfahren vor dem CHMP. Anders ist dies nach dem Richtlinienentwurf. Nach Art. 38 Abs. 4 wird der Standpunkt der Mehrheit der in der Koordinierungsgruppe vertretenen Mitgliedstaaten der Kommission übermittelt, wenn innerhalb vorgesehenen Frist von 60 Tagen keine einvernehmliche Einigung erzielt werden kann. In diesem Fall können die Mitgliedsstaaten, die dem Beurteilungsbericht zugestimmt haben, auf Antrag eine nationale Zulassung erteilen.

Nach Abschluss des Verfahrens auf der europäischen Ebene haben die Mitgliedsstaaten sowohl nach derzeitiger, als auch nach der angestrebten Rechtslage 30 Tage Zeit, eine nationale Zulassung zu erteilen, Art. 28 Abs. 5 RL 2001/83/EG, Art. 36 Abs. 8 RL-E.

Sind sich die Mitgliedsstaaten bezüglich der Zulassung des Arzneimittels nicht einig, schließt sich das unter dem dezentralisierten Zulassungsverfahren beschriebene Verfahren vor dem CHMP und der Kommission an.

Zentralisiertes Zulassungsverfahren nach Art. 6 VO-E

Das zentralisierte Zulassungsverfahren richtet sich gegenwärtig nach der Verordnung (EG) 726/2004. Diese soll durch die neue Verordnung aufgehoben und das Verfahren neu geregelt werden.

Nach derzeitiger Rechtslage soll die Verfahrensdauer auf 210 Tage beschränkt bleiben, Art. 6 Abs. 3 VO (EG) No 726/2004. Art. 6 VO-E verkürzt diesen Zeitraum dahingehend, dass die EMA sicherstellen soll, dass das Gutachten des CMPH innerhalb von 180 Tagen nach Eingang eines gültigen Antrags abgegeben sein muss.

Gleich bleibt die Möglichkeit, diesen Zeitraum auf 150 Tage zu verkürzen, wenn der Zulassungsantrag Arzneimittel betrifft, die unter dem Gesichtspunkt der öffentlichen Gesundheit und insbesondere unter dem Gesichtspunkt der therapeutischen Innovation von großem Interesse sind und der Antragssteller die Verkürzung beantragt (sog. beschleunigtes Verfahren, vgl. Art. 14 Abs. 9 VO (EG) 726/2004, Art. 6 Abs. 7 VO-E). Vollkommen neuartig ist jedoch die Möglichkeit der Anwendung des beschleunigten Verfahrens auf die in Art. 60 ausdrücklich genannten priority medicinal products (‘PRIME’).

Dieser Zeitraum kann nach bisheriger Lage durch ein oder zwei Stopps – den sogenannten "Clock stop" – unterbrochen werden. Während diesen Stopps bereitet der Antragsteller seine Antworten auf die vom CHMP gestellten Fragen vor. Die maximale Dauer der Stopps hängt davon ab, wie viel Zeit nach Ansicht des Antragstellers die Beantwortung der Fragen benötigen wird. Die Dauer muss vom CHMP genehmigt werden. In der Regel dauert der erste "Clock stop" drei bis sechs Monate, der zweite "Clock stop" ein bis zu zwei Monate. Auch die Reform sieht Unterbrechungen zur fristgebundenen Nachreichung der fehlenden Informationen und Unterlagen vor. Diese Frist kann von der Agentur einmal verlängert werden, Art. 6 Abs. 5 VO-E.

Nach derzeitiger Rechtslage wird CHMP-Votum innerhalb von 15 Tagen an die Kommission, die Mitgliedsstaaten und den Antragssteller weitergeleitet. Fällt die Bewertung negativ aus, hat der Antragssteller bisher eine Frist von 15 Tagen, um einen Widerspruch einzulegen und daraufhin 45 Tage, um diesen zu begründen, Art. 9 Abs. 2 VO (EG) 726/2004. Nach gegenwärtiger und angestrebter Rechtslage hat das CHMP anschließend 60 Tage Zeit zur Beratung und gibt ein dann ein Votum ab, Art. 8 Abs. 2 VO (EG) 726/2004, Art. 12. VO-E. Das endgültige Gutachten und der Beurteilungsbericht werden dann innerhalb von 15 Tagen an die Kommission, die Mitgliedsstaaten und den Antragssteller weitergeleitet, Art. 10 Abs. 1 VO (EG) 726/2004. Die Kommission entwirft daraufhin innerhalb von 15 Tagen einen Entwurf seiner Entscheidung und leitet diesen an den Antragssteller und die Mitgliedsstaaten weiter, Art. 10 Abs. 1 VO (EG) 726/2004.

Auch hier haben die Mitgliedsstaaten nicht mehr den in Art. 10 Abs. 3 lit b) VO 726/2004 genannten Zeitraum von 22 Tagen zur Stellungnahme zur Verfügung. In Gleichlauf mit den anderen Verfahren auf europäischer Ebene ergibt sich aus dem Zusammenspiel aus Art. 13 Abs. 1 UA 2 VO-E und dem Erwägungsgrund 150 des VO-E, dass die Kommission in hinreichend begründeten Fällen, das Gutachten des CHMP an dieses zur erneuten Prüfung zurückleiten kann. Dieser Prüfungszeitraum darf auch hier 10 Tage nicht überschreiten.

Die Kommission fasst im Anschluss daran innerhalb von 15 Tagen eine endgültige Entscheidung, Art. 10 Abs. 2 VO (EG) 726/2004. Der Verordnungsentwurf regelt das Verfahren spiegelbildlich, verkürzt jedoch alle 15-tägen Fristen auf 12 Tage, vgl. Art. 12 Abs. 2, 3 VO-E, Art. 13 Abs. 1 VO-E.

Fazit

Die Verkürzung des Zulassungsverfahrens ist zu begrüßen, denn die geplanten Fristverkürzungen sind keineswegs marginal. Vielmehr ergibt sich eine durchschnittliche Verkürzung von immerhin 30 Tagen, was den Patienten, die auf die unverzügliche Versorgung mit innovativen Arzneimitteln angewiesen sind, zugutekommt, zumal auch die Qualitätsstandard erhalten bleiben sollen.