In-vitro Diagnostika unter der neuen Verordnung (EU) 2017/746

Teil 1.
Überblick über regulatorische Rahmenbedingungen, Geltungsbeginn und Übergangsbestimmungen

Seit dem 26. Mai 2022 entfaltet die neue Verordnung über In-vitro Diagnostika 2017/746 („IVDR“) vollumfängliche Geltung und stellt die neue regulatorische Grundlage für In-vitro Diagnostika („IVD“), von der Leistungsbewertung über das Inverkehrbringen, die Bereitstellung und die Inbetriebnahme bis hin zur Überwachung der auf dem EU-Markt befindlichen IVD dar.

1. Die Rechtsform der Verordnung

Die IVDR ersetzt die bisher geltende EU-Richtlinie für In-vitro-Diagnostika aus dem Jahre 1998 (Richtlinie 98/79/EG – „IVDD“). Dass die IVDR umfangreiche Änderungen und Umstellungen für alle Bereiche des IVD-Marktes und damit nicht nur redaktionelle Änderungen mit sich bringen wird, zeigt sich bereits an ihrer Detailtreue: Mit 113 Artikeln und 15 Anhängen hat sich ihr Regelungsumfang im Vergleich zur IVDD (mit 24 Artikeln und 10 Anhängen) nahezu verfünffacht.

Als EU-Verordnung gilt die IVDR in allen Mitgliedstaaten unmittelbar und bedarf daher grundsätzlich keiner weitergehenden Transformation in nationale Rechtsordnungen. Weitergehende Ausgestaltungen in den einzelnen Mitgliedstaaten sind gleichwohl erforderlich, zum einen hinsichtlich rein nationaler Fragen etwa zur Zuständigkeit der (Aufsichts-)Behörden, zur Beteiligung von Ethik-Kommissionen am Genehmigungsverfahren für Leistungsstudien, strafbewehrtem Verhalten und Bußgeldbestimmungen, zum anderen im Falle von Öffnungsklauseln, die der Verordnungsgeber den Mitgliedstaaten zur strengeren Ausgestaltung überantwortet hat. In Deutschland wird der regulatorische Rahmen der IVDR daher maßgeblich durch das neue Medizinprodukterecht-Durchführungsgesetz (MPDG) ergänzt.

2. Die wesentlichen Neuerungen der IVDR im Überblick

Die von der IVDR verfolgten Ziele sind im Wesentlichen die Harmonisierung der für die IVD-Industrie geltenden Anforderungen der Europäischen Union („EU“), die Gewährleistung eines hohen Niveaus an Sicherheit und Gesundheitsschutz, aber auch die Schaffung eines fairen Marktzugangs auch für kleinere und mittlere, in diesem Sektor tätige Unternehmen. Zur Verbesserung der öffentlichen Gesundheit und Sicherheit von Patienten und IVD-Anwendern gleichermaßen sollen Kernelemente des derzeitigen Regulierungskonzepts, inter alia die Beaufsichtigung der Benannten Stellen, die Risikoklassifizierung, die Konformitätsbewertungsverfahren, Leistungsstudien und Leistungsbewertung, Vigilanz und Marktüberwachung erheblich gestärkt und Bestimmungen zur Gewährleistung von Transparenz und Rückverfolgbarkeit von IVD eingeführt werden:

• Neues Klassifizierungssystem: Zur Verbesserung der Patientensicherheit und unter angemessener Berücksichtigung des technischen Fortschritts wurde das unter der IVDD geltende Listensystem aufgegeben und neue, risikobasierte Klassifizierungsregeln in der IVDR festgelegt. Unter Berücksichtigung ihrer Zweckbestimmung und der damit verbundenen Risiken werden IVD fortan in die Klassen A, B, C und D sowie nach Maßgabe der in Anhang VIII detaillierten Klassifizierungsregeln eingestuft. Produkte mit lediglich geringem Risiko werden dabei der Klasse A (z.B. Waschlösungen) und mit steigendem Risiko für Patienten und die öffentliche Gesundheit bis hin zur Klasse D (z.B. IVD zur Bestimmung lebenskritischer und hochansteckender Krankheiten) als höchster Risikoklasse zugeordnet. Die in der IVDR erstmals ausdrücklich geregelten Therapiebegleitenden Diagnostika“ (Companion Diagnostics - CDx) werden in die Risikoklasse C eingestuft.
• Konformitätsbewertungsverfahren: Bevor ein Hersteller sein IVD in Verkehr bringen darf, hat er in einem Verfahren die Konformität des betreffenden Produkts mit den Anforderungen der IVDR zu bewerten. Erst nach erfolgreicher Durchführung des Konformitätsbewertungsverfahrens darf der Hersteller sein Produkt mit einem CE-Kennzeichen versehen und eine Konformitätserklärung hierfür ausstellen. In Abhängigkeit von der Risikoklasse stehen dem Hersteller unterschiedliche Konformitätsbewertungsverfahren zur Wahl. Für IVD der Klasse A (nicht steril) kann der Hersteller die Konformität der Produkte in alleiniger Verantwortung erklären. Für IVD der Klassen A (steril), B, C und D, zu denen die Mehrheit der auf dem Markt befindlichen Produkte gehören, kann die Konformitätsbewertung vom Hersteller nur unter Beteiligung einer Benannten Stelle erfolgen. Die wesentliche Neuerung im Vergleich zur IVDD liegt in der Reduzierung der möglichen Konformitätsbewertungsverfahren auf drei und damit
  • der Bewertung ausschließlich der Technischen Dokumentation sowie der Technischen Dokumentation über die Überwachung nach dem Inverkehrbringen (Anhänge II und III der IVDR),
  • der Konformitätsbewertung auf Grundlage des Qualitätsmanagementsystems und der Bewertung der Technischen Dokumentation (Anhang IX der IVDR) oder
  • der Konformitätsbewertung auf Grundlage einer Baumusterprüfung (Anhang X der IVDR).
    Darüber hinaus erfordert das Konformitätsbewertungsverfahren für IVD der Risikoklasse D die Einbindung europäischer Referenzlaboratorien zur Einhaltung relevanter Vorgaben und Leistung des IVD.
• Erhöhte regulatorischer Pflichten für Hersteller: Der Hersteller ist – wie bereits zur Geltung der IVDD - Hauptadressat regulatorischer Verpflichtungen gemäß der IVDR. Die Anforderungen an das Qualitätsmanagementsystem, die Erstellung und Aktualisierung der Technischen Dokumentation und die Post-Market Surveillance (Überwachung nach dem Inverkehrbringen) haben sich jedoch deutlich erhöht. Außerdem müssen Hersteller in ihrer Organisation mindestens eine Person benennen, die für die Einhaltung der neuen Anforderungen der IVDR verantwortlich ist (person responsible for regulatory compliance - PRRC). Ihre fachliche Qualifikation ist vom Hersteller nachzuweisen. Auch Klein- und Kleinstunternehmen sind von dieser Pflicht nicht freigestellt; ihnen räumt die IVDR jedoch die Möglichkeit ein, auf eine externe PRRC zurückzugreifen.
• Regulierung weiterer Wirtschaftsakteure: Als wesentliches Ziel verfolgt die IVDR die lückenlose Rückverfolgbarkeit aller auf dem EU-Markt befindlichen IVD. Daher werden nicht nur für den Hersteller, sondern auch für den Bevollmächtigten, den Importeur und jeden Händler als am Vertrieb der Produkte beteiligten Wirtschaftsakteur klare regulatorische Verpflichtungen festgeschrieben. Diese beinhalten nicht nur umfangreiche Prüfpflichten vor Inverkehrbringen und Bereitstellung der Produkte auf dem Markt, sondern fordern eine enge Zusammenarbeit mit Herstellern und Aufsichtsbehörden und nehmen die Akteure auch während des Vertriebs dauerhaft in die Pflicht - bis hin zur Sicherstellung, dass alle erforderlichen Korrekturmaßnahmen ergriffen werden, um die Konformität betreffender IVD herzustellen, diese falls nötig vom Markt zu nehmen oder zurückzurufen.
• (Neu-)Regelungen zu Lab-developed tests und therapiebegleitenden Diagnostika: Der Geltungsbereich der IVDR wird signifikant erweitert und stellt Regelungen für bestimmte Produktgruppen bereit: Therapiebegleitende Diagnostika (Companion Diagnostics – CDx) werden erstmals gesetzlich definiert und ihr Einsatz in Leistungsstudien sowie Besonderheiten des Konformitätsbewertungsverfahrens ausgestaltet. Weitreichende Regelungen finden sich auch in Bezug auf die Verwendung von sog. lab-developed tests („LDT“), d.h. IVDs, die innerhalb einer Gesundheitseinrichtung entwickelt, hergestellt und verwendet und damit nicht an Dritte abgegeben werden. Zwar erlaubt die IVDR auch weiterhin die Herstellung und Verwendung von LDTs, für die die Gesundheitseinrichtung die Konformität mit den grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen gemäß Anhang I der IVDR nachweisen kann, ohne Beteiligung einer Benannten Stelle und ohne eine CE-Kennzeichnung der betreffenden Produkte. Ihre Verwendung als LDT ist Gesundheitseinrichtungen jedoch nur noch dann möglich – und hierin liegt die wesentliche Neuerung - , wenn kein CE-gekennzeichnetes IVD auf dem Markt verfügbar ist, das die spezifischen Erfordernisse der Patientenzielgruppe auf dem angezeigten Leistungsniveau befriedigen kann.
• Detaillierte Regelung des Verfahrens zur Genehmigung und Durchführung von Leistungsstudien mit IVD: Die IVDR stellt weitaus höhere Anforderungen an die Leistungsbewertung von IVD und die Durchführung von Leistungsstudien. Als Kernstück formalverfahrensrechtlicher Neuerungen ist die Einreichung der für die Genehmigung einer Leistungsstudie notwendigen Antragsunterlagen über ein elektronisches Portal zu sehen (EUDAMED, s.u.), das allen an der Prüfung beteiligten Akteuren (Sponsoren, Behörden und Ethik-Kommissionen in gleichem Maße) als Kommunikationsplattform dient. Im Falle multinationaler Leistungsstudien bleibt dem Sponsor damit eine unnötige, ressourcenzehrende Mehrfacheinreichung im wesentlichen inhaltsgleicher Antragsunterlagen erspart. Ob ein vollumfängliches Genehmigungsverfahren oder lediglich ein Antragsverfahren zu durchlaufen ist (und damit Beginn der Studiendurchführung bereits möglich ist, wenn die zuständige Behörde nicht innerhalb einer kurzen Frist widersprochen hat), richtet sich nach der regulatorischen Einordnung der Leistungsstudie, die auf einer Bewertung der damit für die Prüfungsteilnehmer einhergehenden Risiken beruht. Ebenfalls weitreichende Ausgestaltung haben die Regelungen zum Probandenschutz erfahren, die neben detaillierten Vorgaben zur Einwilligung nach Aufklärung, Notwendigkeit einer Risiko-Nutzen-Abwägung, Versicherpflicht u.v.m. auch besondere Anforderungen an die Einbeziehung Minderjähriger, einwilligungsunfähiger Volljähriger, Schwangerer und Stillender stellen.
• Neue Anforderungen an Benannte Stellen und Marktüberwachung: Die IVDR normiert einen umfangreichen Katalog an Kriterien, die Konformitätsbewertungsstellen für ihre Benennung zur Benannten Stelle unter der IVDR erfüllen müssen, und das von den betreffenden Stellen zu durchlaufende Benennungs- und Notifizierungsverfahren. Darüber hinaus unterliegen die Benannten Stellen nicht nur der ständigen behördlichen Überwachung, sondern müssen (zunächst drei Jahre nach ihrer Notifizierung und danach) im Vier-Jahres-Turnus eine vollständigen Neubewertung durchlaufen zur Sicherstellung, dass sie weiterhin die ihr auferlegten Anforderungen erfüllen. Darüber hinaus stärkt die IVDR die Stellung der Benannten Stellen gegenüber den Herstellern und räumt ihnen weitergehende Rechte (und Pflichten) ein, u.a. unangekündigte Vor-Ort-Audits bei den Herstellern und auch Zulieferern durchzuführen und physische Kontrollen oder Laboruntersuchungen an IVD vorzunehmen. Ihnen wird die Verpflichtung auferlegt, sicherzustellen, dass Hersteller auch nach der ursprünglichen Zertifizierung die Vorschriften der IVDR jederzeit einhalten.
• Post-Market Surveillance und Vigilanz: Für jedes IVD, das ein Hersteller in der EU in Verkehr bringt, muss er ein der Risikoklasse des Produkts entsprechendes System zur Überwachung nach dem Inverkehrbringen (Post-Market Surveillance) planen, einrichten, dokumentieren, anwenden und, sobald notwendig, aktualisieren und anpassen. Dieses System ist integraler Bestandteil des Qualitätsmanagementsystems des Herstellers und verpflichtet ihn zur aktiven und systematischen Sammlung und Auswertung aller Daten über die Qualität und Sicherheit seiner auf dem Markt befindlichen IVD , auf deren Grundlage etwaige Präventiv- oder gar Korrekturmaßnahmen zu ermitteln und durchzuführen sind. Die IVDR verlangt darüber hinaus, dass die Hersteller diese Überwachungstätigkeiten in einem fortlaufend zu aktualisierenden Bericht niederlegen, der den Benannten Stellen und Aufsichtsbehörden offengelegt werden muss. Bei Produkten der Risikoklassen C und D ist dieser Bericht mindestens jährlich zu aktualisieren. Auch die Vigilanzpflichten des Herstellers haben eine detaillierte Ausgestaltung erfahren und erstrecken sich auf Meldungen von schwerwiegenden Vorkommnissen, Sicherheitskorrekturmaßnahmen im Feld und Trends (statistisch signifikanter Anstieg der Häufigkeit oder des Schweregrads nicht schwerwiegender Vorkommnisse).
• EUDAMED: Ein wichtiger Bestandteil der IVDR ist die neue europäische Datenbank EUDAMED (European Database on Medical Devices), die eingerichtet wurde mit dem Ziel, mehr Transparenz zu schaffen, Informationen gezielt zu bündeln und allen Wirtschaftsakteuren, Benannten Stellen und Behörden als Austausch- und Meldeplattform zu dienen. EUDAMED, deren Inhalte teilweise öffentlich zugänglich sind, setzt sich aus den folgenden sechs Modulen zusammen: (1) Registrierung von Wirtschaftsakteuren, (2) einmalige Produktkennung (UDI) und Produktregistrierung, (3) Bescheinigungen und Benannte Stellen, (4) Klinische Prüfungen mit Medizinprodukten und Leistungsstudien mit IVD, (5) Vigilanz und Post-Market Surveillance sowie (6) Marktüberwachung.
• UDI: Mit Einführung des Systems der einmaligen Produktnummer (Unique Device Identification) soll die Rückverfolgbarkeit von Produkten innerhalb der Lieferkette vereinfacht und ein schnellerer Rückruf von IVD durch den Hersteller ermöglicht werden.

3. Übergangsbestimmungen der IVDR

Seit dem 26. Mai 2022 müssen alle In-vitro Diagnostika, die auf dem EU-Markt in Verkehr gebracht werden sollen, die neuen regulatorischen Anforderungen der IVDR erfüllen. Unter Einhaltung bestimmter Voraussetzungen können Medizinproduktehersteller jedoch von den Übergangsbestimmungen der IVDR profitieren, die sich wie folgt darstellen:

• IVD verfügt über eine unter der IVDD ausgestellte Bescheinigung einer Benannten Stelle
  • Wurde für das betreffende IVD eine Bescheinigung von einer Benannten Stelle vor dem Inkrafttreten der IVDR am 26. Mai 2017 gemäß der IVDD ausgestellt, bleiben diese Bescheinigung bis zu dem dort aufgeführten Ablaufdatum gültig, außer im Falle von Bescheinigungen nach Anhang VI der IVDD, die spätestens am 27. Mai 2025 ihre Gültigkeit verlieren.
  • Wurde eine Bescheinigung von einer Benannten Stelle gemäß IVDD nach dem 25. Mai 2017 ausgestellt, verliert die Bescheinigung spätestens zum 27. Mai 2025 ihre Gültigkeit.

• IVD, für die der Hersteller (a) die Konformitätserklärung unter IVDD vor dem 26. Mai 2022 ausgestellt hat und (b) die unter der IVDR die Beteiligung einer Benannten Stelle am Konformitätsbewertungsverfahren erfordern, dürfen wie folgt weiterhin in Verkehr gebracht werden:
  • bis 26. Mai 2025, wenn IVD unter IVDR der Klasse D entspricht;
  • bis 26. Mai 2026, wenn IVD unter IVDR der Klasse C entspricht;
  • bis 26. Mai 2027, wenn IVD unter IVDR der Klasse B oder Klasse A (steril) entspricht.

Ein Inverkehrbringen von Bestandsprodukten nach den vorgenannten Übergangsbestimmungen erfordert jedoch, dass die IVD weiterhin den Anforderungen der IVDD entsprechen und der Hersteller keine signifikante Änderung an Auslegung/Design und der medizinischen Zweckbestimmung der Produkte vorgenommen hat. Die vorgenannten Übergangsbestimmungen gelten zudem nicht

• für IVD, die auch unter der IVDR der Risikoklasse A (nicht steril) zugeordnet werden und für die der Hersteller unter der IVDR ohne Beteiligung einer Benannten Stelle die Konformität selbst erklären kann; und
• für „neue“ Produkte, für die der Hersteller erst nach vollumfänglicher Geltung der IVDR zum 26. Mai 2022 die Konformität erklärt.

Darüber hinaus ist zu beachten, dass die vorgenannten Übergangsfristen nicht für die Pflichten zur Registrierung, Post-Market Surveillance, Vigilanz und Marktüberwachung gelten. Diesbezüglich ist IVDR-Compliance bereits seit dem 26. Mai 2022 gefordert.